Soigner par thérapie génique

Le gène sain (ou gène d’intérêt) est transféré dans le génome de la cellule et se rajoute à son patrimoine génétique par le biais d’un vecteur, le plus souvent d’origine virale. Ce dernier consiste en un virus rendu inoffensif dans lequel le gène d’intérêt a été inséré. On utilise ensuite ses capacités à infecter une cellule pour permettre le transfert du gène d’intérêt dans la cellule cible. Suivant le vecteur utilisé, le gène d’intérêt peut ou non s’intégrer dans le génome de la cellule cible. Si c’est le cas, il pourra être transmis aux cellules filles lors de la mitose.

Deux stratégies de transfert du gène sain sont possibles : in vivo et ex vivo.

1. In vivo

Le gène est transféré par injection dans l’organisme ou l’organe à cibler afin qu’il s’intègre dans le génome des cellules non fonctionnelles.

2. Ex vivo

Des cellules souches sont prélevées dans l’organisme à traiter. Dans ce cas, le transfert du gène d’intérêt, ou transgénèse, se fait directement dans la cellule. La cellule « corrigée » sera ensuite réinjectée puis se différenciera pour donner une nouvelle cellule spécialisée fonctionnelle.
Cette seconde approche est notamment utilisée dans le cas de maladies touchant les cellules sanguines.

Les avancées en biotechnologie ont permis de mieux connaître la nature des mutations à l’origine des maladies génétiques. Il est donc envisageable de cibler les séquences ADN mutées afin de les réparer directement dans le génome de la cellule défectueuse sans en modifier le patrimoine génétique.

Pour cela, les scientifiques utilisent des ciseaux moléculaires. Ce sont des enzymes particulières, des nucléases, capables de découper l’ADN en reconnaissant spécifiquement des séquences restreintes.

Pour cibler la séquence à découper, l’enzyme est couplée à un fragment d’ARN dont la séquence, complémentaire de l’allèle défectueux à corriger, va permettre la reconnaissance de celui-ci. Une fois que la nucléase a découpé la portion d’ADN portant la mutation, le fragment d’ADN réparé peut être intégré à sa place.

Exemple(s). Le système CRISPR-Cas9

Cette approche, très prometteuse pour le traitement de plusieurs maladies génétiques, reste pour l’instant au stade expérimental.

Dans le cas d’une maladie génétique, c’est une protéine défectueuse qui est en cause. Il est envisageable de corriger soit la séquence du gène codant cette protéine, soit la séquence des ARNm qui servent de matrice pour la traduction. Cette approche a été expérimentée pour traiter la myopathie de Duchenne. Chez les patients atteints par cette maladie, le gène DMD, qui code la dystrophine, présente une mutation localisée sur un des exons, conservé lors de l’épissage de l’ARN prémessager.

Des scientifiques ont utilisé un vecteur viral, contenant des ciseaux moléculaires spécifiques (de type CRISPR), et des fragments d’ARNs, permettant de cibler les séquences situées de part et d’autre de l’exon à exciser.

Le vecteur a été injecté dans les cellules musculaires d’une souris porteuse de la mutation. Les ciseaux moléculaires, en combinaison avec les fragments d’ARNs, ont permis l’excision de l’exon muté. La protéine formée est alors tronquée mais reste partiellement fonctionnelle.

Les cellules cancéreuses sont des cellules qui se multiplient de façon anarchique au sein d’un tissu. Ces cellules présentent à leur surface des antigènes anormaux, qui font d’elles des cibles potentielles du système immunitaire du malade.

Il est possible d’isoler du sang du patient des lymphocytes T et de les modifier génétiquement. Cette modification leur permet d’exprimer à leur surface des récepteurs T capables de reconnaître des antigènes tumoraux. Une fois réinjectés au patient, ces lymphocytes T pourront reconnaître et détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. On parle d’immunothérapie.

Une approche consiste à utiliser des molécules d’ARN antisens dont la séquence est complémentaire des ARNm ciblés. Une fois présents dans la cellule, ces ARN antisens s’associent aux ARNm, bloquant ainsi l’expression de la protéine. Il est donc envisageable de recourir à ce mécanisme afin de bloquer l’expression des gènes codant pour les protéines favorisant le développement des tumeurs. Ces gènes sont nommés oncogènes.